Bossowie to unikalna klasa przeciwników w Warframe, posiadający najwyższej klasy uzbrojenie, mnóstwo życia, regenerujące się tarcze, specjalne umiejętności i inne groźne cechy. Są o wiele potężniejsi niż zwykłe jednostki, będą wykorzystywać różne strategie aby zadać obrażenia lub aby ich uniknąć. Często aby ich pokonać wymagana jest praca zespołowa.
Bossowie występują tylko w misjach zabójstwa. Każdy posiada zestaw drwin którymi raczy cały oddział Tenno podczas trwania misji. Wyświetlane są w postaci wiadomości po lewej stronie ekranu. Po swojej śmierci z Bossa często wypada jeden mod i zasoby a także z mniejszą szansą specyficzny dla siebie schemat części Warframe lub broni.
Captain Vor jest bossem, który występuje na Merkurym, znajdujący się w misji Tolstoj. Jest to pierwszy boss, którego napotyka gracz. Wypada z niego schemat do miecza Cronus i schemat do pistoletu Seer oraz części do niego.
Porucznik Lech Kril jest bossem na Ceresie w misji Exta lub na Fobos w misji Iliad. Na Ceres wypadają z niego części do warframe Frost, a na Fobos wypadają z niego części do warframe Trinity, a także schematy do Miter oraz Podwójne Gremliny.
Sfora "Hyena" są to bossowie, występujący na Neptunie w misji Psamathe. Są to 4 robotyczne hieny, które różnią się od siebie wyglądem i umiejętnościami. Po śmierci wypadają z nich części do warframe Loki.
Grustrag Trzy jest to grupa trzech bossów, z których wypada schemat oraz części do Brakk. Mogą być znalezieni w każdej misji, w której walczymy z frakcją Grineer, pod warunkiem zrobienia minimum jednej misji inwazji po stronie Corpus.
Zanuka Łowczyni daje nam schematy i części do Detron. Może być znaleziony w każdej misji, w której walczymy z frakcją Corpus, pod warunkiem zrobienia minimum jednej misji inwazji po stronie Grinner.
Stalker jest to mroczna postać, która atakuje Tenno, którzy dopuścili się zabójstwa któregoś z Bossów. Nie należy on do żadnej z wrogich frakcji, ale też nie jest naszym sprzymierzeńcem. Może zostać znaleziony na każdej misji, a po pokonaniu go może wypaść z niego schemat do jednej z broni, które używa: Kosa - Hate, Broń boczna - Despair oraz Łuk - Dread.
